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Equipe 1 : Intégration des réponses transcriptionnelles induites par les hormones thyroïdiennes et leurs récepteurs (Demeneix)

par webmasterUSM501 - publié le , mis à jour le

Vue d’ensemble des travaux de l’équipe

L’objectif général de notre équipe est d’analyser la façon dont la signalisation par les hormones thyroïdiennes (HTs) est intégrée dans la physiologie du corps pendant le développement et le vieillissement. Nous étudions la possibilité qu’il existe une base cellulaire commune à deux domaines apparemment distincts de la biologie : le métabolisme et l’orchestration des processus de développement. Ces deux processus sont rarement étudiés par les mêmes scientifiques car ils appartiennent à des domaines disciplinaires et s’inscrivent dans des paradigmes expérimentaux différents. Néanmoins ils sont tous deux contrôlés par une voie endocrine commune : la signalisation thyroïdienne.

La métamorphose, chez les poissons téléostéens et les amphibiens, est un exemple frappant de remodelage développemental contrôlé par les hormones thyroïdiennes (HTs). En outre, cette métamorphose présente de nombreuses similarités avec la période périnatale des mammifères. Toutes deux se caractérisent par des changements importants des niveaux d’HTs circulantes qui coordonnent ainsi des modifications transcriptionnelles et morphologiques dans l’organisme, notamment au niveau du système nerveux central en cours de maturation (1), de l’intestin (2) et du squelette (3). Ces remodelages impliquent le renouvellement des tissus grâce à la production de nouveaux composants (4).

Compte tenu, d’une part, des liens existant entre la sénescence et la capacité de renouvellement des tissus et, d’autre part, de la corrélation inverse des niveaux d’HTs avec la longévité (voir Bowers et al., 2013), nous proposons l’hypothèse que la disponibilité en HTs dans les tissus renouvelables contrôle les réponses métaboliques, l’auto-renouvellement et la capacité de régénération.

Nos projets en cours rassemblent les résultats de deux principaux aspects de notre travail précédent : le contrôle hypothalamique central de la disponibilité en HTs et le contrôle des niches de cellules souches par les HTs. Notre équipe étudie en premier lieu si des ensembles apparemment distincts d’effets (métabolisme et remodelage morphogénétique) sont liés à des modifications de la disponibilité en HTs, que ce soit à l’échelle de l’organisme entier ou à une échelle cellulaire. De plus, nous cherchons à déterminer si des modifications contrôlées de la disponibilité en HTs impactent les capacités d’auto renouvellement ou de régénération des tissus ainsi que la longévité des organismes.

Actuellement, nous avons quatre axes de recherche :

  • Déterminer comment des variations de la disponibilité en HTs au niveau central, hypothalamique, ainsi que lors du développement affectent le métabolisme, le nouvellement tissulaire et la longévité.
  • Décrire comment les changements d’états cellulaires au sein de la niche des cellules souches neurales adultes se traduisent aux échelles transcriptomiques, épigénétiques et métabolomiques et découvrir comment ces changements d’état sont influencés par des modifications locales de la disponibilité en HTs.
  • Identifier les changements morphologiques, transcriptomiques et épigénétiques induits par les HTs lors du développement et leur potentielle réversibilité lors de la régénération. Pour cela, des modèles de régénération cardiaques ont été mis en place.
  • Examiner la façon dont la signalisation thyroïdienne peut être modulée par des xénobiotiques au cours du développement. Cet axe de recherche sur la perturbation endocrinienne a conduit à la création d’une start-up WatchFrog qui effectue l’examen environnemental préalable et des tests chimiques. Cette recherche a également conduit à l’attribution à Barbara Demeneix la médaille de l’innovation du CNRS en 2014.

Une caractéristique majeure de notre recherche est qu’elle s’appuie sur des collaborations étroites avec de nombreux laboratoires européens de pointe à travers de multiples contrats européens. Les exemples incluent la coordination de CRESCENDO (2005-11), un projet intégré du 6e PCRD de l’UE sur les récepteurs nucléaires dans le développement et le vieillissement et SWITCHBOX (2011-15), un projet de collaboration du 7e PCRD de l’UE sur le maintien de la santé des personnes âgées grâce à l’homéostasie.
Actuellement, l’équipe de Barbara Demeneix participe aux projets européens suivants :

  • DevCom (2013-17), un réseau de formation initiale (ITN) du 7e PCRD de l’UE visant à former de jeunes scientifiques à la biologie du développement, à la bio-informatique et la biologie des systèmes.
  • HUMAN (2013-18), un projet collaboratif du 7e PCRD de l’UE qui étudie le lien fonctionnel entre les facteurs de risque génétiques et les maladies métaboliques.
  • EDC-MixRisk (2015-19), un projet collaboratif H2020 qui s’intéresse aux effets des perturbateurs endocriniens (PE), en particulier sous forme de mélanges, sur la santé des enfants en développant des méthodes d’évaluation des risques.
  • THYRAGE (2016-20), un projet collaboratif H2020 étudiant les effets chez l’adulte des hormones thyroïdiennes sur les populations de cellules souches impliquées dans les maladies liées au vieillissement.
  • HBM4EU (2017-21), un projet réunissant 26 pays de l’UE cofinancé par H2020, dont l’objectif est de coordonner et faire avancer la biosurveillance humaine en Europe en fournissant des données sur l’exposition des citoyens aux produits chimiques et leurs effets sur la santé.

Modèles et approches expérimentales :

Notre hypothèse centrale est que la modulation du métabolisme cellulaire induite par des changements de disponibilité en HTs affecte les choix entre prolifération et différenciation et, à l’échelle globale, que l’activation ou le blocage des réponses des gènes cibles des hormones thyroïdiennes lors du développement et chez l’adulte peut favoriser la capacité de régénération et/ou d’auto renouvellement et ainsi augmenter la longévité. Les HTs intègrent l’homéostasie de l’ensemble du corps au niveau central, dans de l’hypothalamus et à l’échelon local, dans la périphérie, en dirigeant des réponses tissus-spécifiques. C’est pourquoi nous analysons trois systèmes physiologiques complémentaires : la régulation hypothalamique de l’axe thyroïdien dans différentes souches de souris, le renouvellement des cellules souches neurales chez le xénope et la souris et la régénération cardiaque chez les amphibiens et la souris.
Les approches expérimentales employées comprennent des interventions physiologiques et génétiques visant à moduler la disponibilité en HTs lors du développement. Les conséquences de ces interventions sont analysées au niveau de l’organisme (longévité, métabolisme), des tissus (auto renouvellement tissulaire, régénération, morphologie, transcriptome, méthylome, métabolome) et de la cellule (histologie, équilibres entre populations).

Composition de l’équipe :

Responsable

Barbara Demeneix, PR MNHN
barbara.demeneix@mnhn.fr
01.40.79.36.07
www.bdemeneix.wordpress.com

Membres permanents

Enseignants-chercheurs et chercheurs

Laurent Coen, MC MNHN
Amaury de Luze, PR MNHN
Jean-Baptiste Fini, CR CNRS
Marie-Stéphanie Froidevaux, PR MNHN
Fabrice Girardot, MC MNHN
Sylvie Remaud-Jachiet, MC MNHN

Ingénieurs, techniciens

Karine Le Blay, IE CNRS
Sébastien Le Mével, IE MNHN
Louise Péricard, TCN MNHN
Isabelle Seugnet, IR CNRS

Membres non permanents

Ingénieurs, techniciens

Lamis Chamas, IE CNRS
Stéphanie Decherf, IR CNRS
Cristina Luongo, IR CNRS
Anthony Sebillot, IE CNRS
Petra Spirhanzlova, IR CNRS/MNHN

Etudiants

Jean-David Gothié, doctorant
Michelle Leemans, doctorante
Lindsey Marshall, doctorante
Bilal Mughal, doctorant